Αρχική σελίδα » Εξετάσεις / Νοσήματα » ΑΝΑΛΥΣΗ DNA ΓΙΑ ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΗΨΙΕΣ » ΑΝΑΛΥΣΗ DNA ΓΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ANGELMAN

ΣΥΝΔΡΟΜΟ  ANGELMAN

σύνδρομο Angelman (AS) είναι νευρολογική γενετική διαταραχή με συχνότητα 1:20000 γεννήσεις. Τα τυπικά κλινικά χαρακτηριστικά που εμφανίζει η πλειοψηφία των ασθενών με σύνδρομο Angelman περιλαμβάνουν: σοβαρή αναπτυξιακή και νοητική καθυστέρηση, διαταραχές λόγου, κινητικά προβλήματα ή προβλήματα ισορροπίας (κυρίως αταξικό βάδισμα), μικροκεφαλία και σπασμούς (οι οποίοι εμφανίζονται συνήθως σε ηλικία μικρότερη των 3 χρόνων). Επίσης, οι ασθενείς με σύνδρομο Angelman παρουσιάζουν ένα τυπικό προφίλ συμπεριφοράς το οποίο διακρίνεται από συχνά και αναίτια ξεσπάσματα γέλιου και χαρακτηριστικές αταξικές κινήσεις χεριών («happy puppet» syndrome).

Παρόμοια με το σύνδρομο PW, το σύνδρομο Angelman σχετίζεται με τη γενετική αποτύπωση της κρίσιμης περιοχής q11-13 του χρωμοσώματος 15. Σύμφωνα με προσφατα δεδομένα το σύνδρομο ΑS χαρακτηρίζεται ως μονογονιδιακό νόσημα και   το υπεύθυνο  γονίδιο είναι το  UBE3Aπου  κωδικοποιεί την πρωτείνη E6-AP λιγάση. Στην πλειοψηφία των ασθενών με AS (~65-70% ) ανιχνεύονται ελλείμματα της περιοχής 15q11-13 στο μητρικής (AS) προέλευσης χρωμόσωμα 15, ενώ αντίστοιχα πατρική δισωμία  παρατηρείται στο 2-3% μόνο των ασθενών με AS. Όπως και στο σύνδρομο PW  στο AS, ~3-5% των ασθενών φέρουν μεταλλάξεις στο κέντρο γονιδιακής αποτύπωσης. Επιπλέον σε ασθενείς με AS  παρατηρούνται   σημειακές μεταλλάξεις στοUBE3A, σε ποσοστό που κυμαίνεται στο 5-10% αλλά πιθανόν να φτάνει και  ~ το 30% των περιπτώσεων.

 Ο  κίνδυνος επανεμφάνισης του συνδρόμου  Angelman  κυμαίνεται απο  1-2% για τα ελλείμματα, 2-4% για τη μητρική μονογονεική δισωμία εως  50% εαν αφορά  σημειακές μεταλλάξεις αλλοιώσης της γενετικής αποτύπωσης η  μεταλλάξεις στο γονίδιο UΒΕ3Α.

 Η κλινική διάγνωση του συνδρόμου περιλαμβάνει και σε αυτή τη περίπτωση  την ενδελεχή εξέταση και την καταγραφή διαγνωστικών κριτηρίων τα κυριότερα των οποίων είναι η σημαντική ψυχοκινητική καθυστέρηση συνοδευόμενη απο αδυναμία βάδισης, απουσία λόγου, στερεοτυπικές κινήσεις και εκρήξεις γέλιου. Σημαντικό εύρημα για την παραπομπή ασθενών για έλεγχο συνδρόμου Angelman είναι το τυπικό παθολογικό ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) , το οποίο παρουσιάζει υψηλά οξύαιχμα κύματα ή χαμηλού δυναμικού κύματα . Σε μοριακό επίπεδο η εργαστηριακή επιβεβαίωση του συνδρόμου περιλαμβάνει την εφαρμογή ειδικά διαμορφωμένης αντίδρασης PCR (Μethylation Specific PCR, MSPCR) και τη συγκριτική ανάλυση απλοτύπων ασθενούς και γονέων για τον χαρακτηρισμό ελλειμάτων ή μονογονεικής δισωμίας. Επι ισχυρών κλινικών συμπτωμάτων και απουσία εργαστηριακής επιβεβαίωσης ακολουθεί ο μοριακός έλεγχος του γονιδίου UBE3A.

ΣτοΕΙΓ  το πρωτοκολο διάγνωσης των συνδρόμων Prader Willi  και Angelman περιλαμβάνει:

  1. 1) Χημική τροποποίηση DNA και εφαρμογή MSPCR για την αποκάλυψη αλλοιωμένων προτύπων μεθυλιωσης
  2. Σε κάθε ασθενή με μη φυσιολογικό πρότυπο μεθυλίωσης ακολουθεί εφαρμογή συγκριτικής ανάλυσης απλοτύπων ασθενών και γονέων σε 5-8 διαφορετικές πολυμορφικές θέσεις της  κρίσιμης 15q11-13 περιοχής για την αποκάλυψη ελλειμμάτων ή μονογονεικής δισωμίας.
  3. Σε περίπτωση που τα αποτελέσματα δεν παρέχουν σαφή πληροφορία, υπάρχει δυνατότητα εφαρμογής τεχνικής FISH  και MLPA  για την αποκάλυψη ελλειμμάτων.
  4. Επιπλεον σε ασθενείς που παραπέμπονται για σύνδρομο Angelman  και υπάρχει  θετικό ηλεκτροεγκεφαλογράφημα παρέχεται δυνατότητα μελέτης και του γονιδίου UBE3A με την εφαρμογή  τεχνικής ECMA (Εnzymatic Cleavage Missmatch Anallysis) για την αποκάλυψη πιθανών αλλοιώσεων κατα μήκους του γονιδίου  και ανάλυση της πρωτοταγούς δομής του DNA (sequencing) για την ταυτοποίηση και τον χαρακτηρισμό των μεταλλάξεων. Ο έλεγχος αυτός αφορά  μόνο τα εξώνια 7 εως 16 του γονιδίου  UBE3A τα οποία  και συμμετέχουν στη παραγωγή της πρωτείνης.
  5. Ανίχνευση φορέων  στις οικογένειες των ασθενών  άμεσα, όταν ανιχνευθεί  μετάλλαξη στοUBE3A, στον ασθενή
  6. Προγεννητικός έλεγχος με μελέτη του DNA του εμβρύου που απομονώνεται από κύτταρα τροφοβλάστης ή κύτταρα αμνιακού υγρού.